骨骼干细胞（Skeletal stem cells，SSCs)是一种组织特异性干细胞，能够自我更新，处于分化层次的顶点，并能产生骨骼发育、维持和修复所需的成熟骨骼细胞类型。通过一系列的谱系示踪等实验发现，骨骼干细胞存在于骨髓、骨膜以及生长板的静息区。衰老和炎症等应激条件下，骨骼干细胞出现功能障碍，导致骨骼疾病，如骨折后愈合不良等。骨骼干细胞的鉴定以及其调控网络的解析对于理解骨骼疾病和开发治疗策略至关重要。近日奇点生命科学了解到，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心冯恒博士和邹卫国研究员在Life Medicine在线发表题为“Skeletal Stem Cells: Origins, definitions, and functions in bone development and disease”的综述（review），系统性地总结了骨骼干细胞的发现历程、空间位置、特征性标志物、干细胞微环境，调控通路以及在骨骼疾病治疗的作用。早期骨髓间充质干细胞被认为是骨骼干细胞，它们被严格定义为在体内展现出克隆多能性和自我更新能力。Cre/loxp系统的出现，使得许多骨髓间充质干细胞标志物被鉴定出来。集落形成试验和体外三系分化试验（生成成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞的能力）被广泛用于定义间充质干细胞。然而，这些特性在骨骼细胞中广泛存在，部分原因是它们固有的可塑性。因此，体外存在的这些特性与相应细胞群的体内功能之间的相关性较差。此外，许多间充质干细胞类群具有的高度异质性被认为是导致无法有效应用于临床的重要原因。由于这些限制，间充质干细胞正逐步被最近发现的骨骼干细胞所取代。
识别骨骼干细胞标志物是研究干细胞功能的第一步。2015年，Chan et al.利用彩虹荧光报告小鼠等定义了骨骼干细胞，即能够进行自我更新并持续产生单克隆，移植到小鼠肾包膜后，能够分化出含有骨、软骨和基质的骨结构，并且具有分化具有层级关系。然后人骨骼干细胞，Ctsk+骨膜来源骨骼干细胞以及Pthrp+生长板来源骨骼干细胞相继被鉴定出来（图1）。图1骨骼干细胞和骨髓间充质干细胞的空干细胞可塑性受到微环境的调控，这些干细胞的微环境成分是可变的，包括与邻近细胞的相互作用、多种信号分子、细胞外基质成分、以及各种生化和生物物理因子（图2）。干细胞微环境的改变往往导致干细胞命运维持的失调，进而引发功能异常。图2骨骼干细胞微环境此外，骨骼发育和损伤修复受多种信号通路的调节，复杂的信号传导也存在于骨骼干细胞的可塑性调节中。尽管上下游信号的靶标不同，但不同的信号通路以一种协调的方式发挥作用，以确保骨骼干细胞在骨发育和再生中的正常功能。骨骼干细胞已被明确认为受到Hedgehog信号，BMP信号以及Wnt信号的调控（图3）。骨骼干细胞也很有可能受到一些其它的骨发育和修复相关信号通路的调控，但仍需要进一步探索。图3骨骼干细胞信号调控通路临床上，骨骼干细胞功能异常可能与骨发育异常，骨肿瘤以及骨折修复困难相关。目前骨髓间充质干细胞在临床前研究较多，已被初步证明在一定程度上可促进骨/软骨修复。骨骼干细胞的临床前研究也取得一定的发展，通过BMP2蛋白以及VEGFR抑制剂可以治疗软骨损伤，为骨关节炎患者带来了福音。
基于现有的领域内进展，作者对骨骼干细胞的后续研究进行了展望：一、特异性骨骼干细胞的膜蛋白标志物仍有待鉴定。膜蛋白的发现将有利于骨骼干细胞的分离，进而利于临床应用研究；二、调控骨骼干细胞命运的微环境和机制仍需探索，例如免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞等微环境成分如何影响骨骼干细胞行为仍有待阐明。剖析骨骼干细胞在不同条件下（力、衰老、疾病）微环境成分的动态变化，将是以后研究的重点；三、缺乏用于干细胞移植的细胞来源。开发靶向骨骼干细胞的小分子/蛋白质，以促进其增殖和分化，可能是治疗某些类型骨骼系统疾病的替代疗法。四、目前仍缺乏人类骨骼发育、损伤和衰老过程的单细胞图谱，也缺乏临床前研究的模型。总的来说，以上问题的解决将为骨骼疾病的治疗带来巨大的希望。英文全文链接：https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac048引用本文：Heng Feng, Bo Jiang, Wenhui Xing, Jun Sun, Matthew B Greenblatt, Weiguo Zou, Skeletal Stem Cells: Origins, definitions, and functions in bone development and disease, Life Medicine,2022;, lnac048, https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac048
